几十年来，对抗肥胖的斗争主要集中在饮食方面，而近年来，人们的关注点则转向了胃肠道。GLP-1受体激动剂类药物因其抑制饥饿感和帮助患者显著减轻体重的能力而备受推崇。
但兴奋之余，也伴随着令人不安的现实：高达70%的患者会在一年内放弃服用这些药物，最常见的原因是恶心、呕吐、腹泻和疲劳等副作用。这些症状并非无关紧要的小麻烦——它们会扰乱日常生活，降低营养吸收，并削弱患者的治疗动力。
大型健康数据库显示，许多人在服用常用GLP-1减肥药的疗程结束前很久就停止用药。美国Optum Clinformatics数据库的数据显示，一年后只有大约一半的人仍在服药，两年后，十分之七的人已经停药。英国一项利用临床实践研究数据链（CPRD）进行的大型研究也发现了类似的模式：近一半的人在第一年就停药，近三分之二的人在两年内停药。即使是那些仅仅为了减肥（而非糖尿病）而服用这些药物的人，坚持用药的比例也很低：一年后只有大约三分之一的人仍在接受治疗，而只有不到十分之三的人能够规律地服用药物以获得全部疗效。
研究人员表示，问题不在于GLP-1类药物无法抑制食欲，而在于它们的作用机制。这类药物靶向大脑后脑中控制饥饿信号的神经元。这些神经元反过来会影响消化系统，减缓胃排空，从而引发令人作呕的“饱腹感”。这种方法虽然有效，但过程却很混乱，就像通过切断整个房子的电源来调暗灯光一样。
现在，由雪城大学化学教授、纽约州立大学上州医科大学药理学和医学教授罗伯特·道尔领导的团队提出了一项根本性的转变：不再仅仅关注神经元，而是开始与它们安静但至关重要的伙伴——大脑的支持细胞——合作。
被忽视的脑生物学参与者
大多数人想到大脑时，都会想到神经元——这些电兴奋性细胞能够快速传递信号，控制肌肉运动、记忆提取或决策。但神经元只是大脑的一部分。大脑大约一半的质量是由其他细胞——神经胶质细胞——构成的，其中包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞。
星形胶质细胞尤其像剧院的后台工作人员。它们维持神经元正常运作所需的化学环境，回收神经递质，并帮助调节血液流动。它们不像神经元那样发出信号，但它们为每一次神经元活动奠定了基础。
多伊尔和他的合作者们想知道：如果星形胶质细胞在大脑功能中起着如此核心的作用，它们是否也能影响像食欲这样复杂且根深蒂固的事物呢？
一种具有惊人效果的分子
线索来自一种名为十八碳烯酸神经肽（ODN）的小型神经肽，它由后脑中的某些星形胶质细胞产生。在啮齿动物研究中，直接向大脑注射ODN可以抑制食欲、减轻体重并改善血糖控制。
这项发现令人着迷，它表明星形胶质细胞可以独立于神经元调节摄食行为。但显而易见的障碍是：除了极端医疗情况外，将药物直接输送到人脑既不现实也不安全。
因此，挑战就变成了：如何在不进行神经外科手术的情况下利用这条通路？
获得饱腹感的捷径
多伊尔的团队设计了一种名为十三烷神经肽（TDN）的寡核苷酸衍生物。与寡核苷酸不同，TDN 可以通过简单的注射给药，就像目前的减肥药物一样。但关键区别在于：TDN 的作用靶点是星形胶质细胞及其下游通路，而不是直接作用于控制饥饿感的神经元本身。
把神经元想象成房间里的灯泡。GLP-1 类药物通过切断电源来调暗灯光——这种作用会扩散到整个系统，有时会引起不良反应（例如恶心）。相比之下，TDN 的作用更像是调光开关：它直接调节单个灯泡的亮度，绕过整个系统，从而可能避免副作用。
在动物研究中（包括肥胖小鼠和易感恶心的麝鼩），TDN 可减轻体重并提高胰岛素敏感性，而不会引发呕吐或不适。
“我们不是直接从起跑线开始这场生化竞赛，而是从中途开始，”多伊尔解释说。“这条捷径或许可以避免许多患者放弃现有治疗方案时遇到的种种陷阱。”
为什么这很重要
肥胖并非个别问题，而是一场全球性的健康危机。世界卫生组织估计，全球有超过10亿人患有肥胖症，这种疾病会增加患心脏病、糖尿病、某些癌症和过早死亡的风险。
GLP-1类药物的出现是一个重要的转折点，表明药物治疗可以达到以往只有通过减肥手术才能实现的减重效果。然而，它们的局限性使其无法成为一种通用的解决方案。
像TDN这样的药物可能会改变现状。如果它能在不引起胃肠道不适的情况下达到类似的减重效果，患者的依从性可能会大幅提高。而且，由于TDN还能改善血糖控制，它有望成为治疗2型糖尿病和肥胖症的双重疗法，这两种疾病往往同时存在。
从实验室到市场
为了将这项创新从实验室推向市场，道尔及其同事协助创立了生物技术公司CoronationBio。该公司已从雪城大学和宾夕法尼亚大学获得了ODN衍生物的知识产权许可。CoronationBio的路线图包括临床前开发和监管准备，其雄心勃勃的目标是在2026年或2027年启动人体临床试验。
如果这些试验证实了动物实验数据，这可能标志着减肥科学新时代的开始——在这个新时代中，治疗方法将作用于大脑的整个细胞生态系统，而不是仅仅针对神经元。
食欲研究的范式转变
TDN的故事不仅仅关乎一种很有前途的候选药物。它代表着神经科学和代谢研究领域更广泛的转变：认识到大脑健康和行为源于神经元和支持它们的细胞之间的相互作用。
对于减肥科学而言，这种转变可能会开辟全新的治疗领域——最终可能使患者能够减肥并保持体重，而不会在此过程中感到不适。